【トピックス（役立つ医学情報-循環器編No.17）】
公開日2006.04.26　更新日2006.05.15　 HOMEへ（メニューを表示）　　メニューを隠す　　
このページは、当院が興味を惹かれた医学情報(必ずしも最新ではありません)を紹介します。
このホームページの記事はあくまでも参考に留め、治療方針は診療医師と相談して決めてください。
86）【循環器】高コレステロール血症治療薬が日本人にも有効と主張するMEGA studyは信用できない。　 2006.04.26記 　
目次へ　　　次へ　 前へ　

まとめ：MEGA studyの報告は、薬剤の効果を調べる研究が製薬メーカー主導で行われることの問題点を露呈した。 MEGA studyは資料操作の疑惑も上がっている。さらに、結果の解釈は統計学を無視した内容で、学術的な発表とはとうてい思えないものである。「全くでたらめ」、「単なる薬の広告」と言われても仕方のないあきれた内容である。以上は当院の意見です。
　「紙面上で有名医師がこの研究を高く評価しているから、信頼できる」と判断するのは間違いです。製薬メーカーは新聞、雑誌、テレビ、学会などの強力なスポンサーとなっているので、投薬を勧める医師の意見を目にする機会が多いのです。

「やっぱりコレステロール低下薬は効かない！？」 （笠本進一）週刊朝日2006年4月21日号より

国内初の大規模試験でわかった。 　心筋梗塞を予防するとして、コレステロール低下薬が広く使われている。これに対して、本誌は何度も「女性には効果は期待できず、男性でも実用的といえない」と指摘し、不必要な服薬を批判してきた。この低下薬の予防効果を検証するため、国内で初の大規模試験が行われた。その結果は、本誌の指摘を裏付けるものだった。・・・「女性に関しては効果確認できず」・ ・男性についても服薬が実用的な予防法とはいえない。・・・

2005年米国心臓協会年次集会において、MEGA study(Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanease)の発表があった。

MEGA Studyの発表内容と問題点
	MEGA studyの主解析の発表内容	問題点
意 義	国内初の大規模対照試験	製薬会社の利益誘導になりやすい。
対 象 者	冠動脈疾患の既往のない総コレステロール220〜270mg/dlの軽度から中等度の日本の高脂血症患者約7,900人（女性約68%）。平均年齢58歳、総コレステロール平均値243mg/dl、LDLコレステロール平均値157mg/dl。高血圧合併率42%、糖尿病合併率21%。	一般住民健診よりも糖尿病の患者の割合が3倍多い。高血圧の割合も一般住民健診並に高い。つまり、「糖尿病+高血圧」のハイリスク患者が多いので、一般住民への高脂血症の影響というよりも、「糖尿病+高血圧」患者への影響をみている可能性が高い。単純な高脂血症の影響は、これらの患者を除外しないとわからない。
試 験 方 法	多施設共同無作為化オープンラベル比較対照試験つまり、 食事療法単独群と食事療法+メバロチン10〜20mg投与群の2群に無作為に分けた。	実薬群と無投薬群が医師にも、患者にもわかるので意識的、又は無意識的にいろいろなところで差が生じる。つまり、データ操作がされやすい。
対 象 数 ・ 調 査 期 間	当初は5年間の予定であったが、8,000人・年の症例確保のために試験期間を延長した、平均追跡期間は5.3年となった。最終解析症例は7,832人、追跡率は98.7%であった。	5年間終了時点では4,912人（62％）とかなりの脱落あり。当初、5年間の調査の予定を6年に延長している。さらに、6年目は症例数が1,689人と1/3に激減している。「追跡率は98.7%」との表現は、実態を正確に表していない。残った症例の質が平等かどうか記載がない。人為的な対象の取捨選択があった可能性が示唆される。 　一般に糖尿病や高血圧を合併した人は、冠動脈疾患の危険性が高く、医師も患者も高脂血症を放置することの不安から、調査から脱落し、投薬するようになりやすい。このため、非投薬群ではハイリスクの人が減りやすいと考えられる。
	【評価方法】 冠動脈疾患（致死性および非致死性心筋梗塞、狭心症、心臓死・突然死、血行再建術）	診断基準が曖昧なために医師の主観が大きく影響する狭心症が含まれる。たとえば、米国での冠動脈10年リスクでは、診断が曖昧な狭心症は除かれ、心筋梗塞と心臓死のみを評価対象としている。
	【結果】 　 冠動脈疾患は6年間で33%（p=0.01)減少した。 　　　（統計学的に減少したと言える) 病気の発症件数（日経新聞5月14日より） 　 投薬群 （3866人） 非投薬群 （3966人） 心筋梗塞 17 33 致死性心筋梗塞 2 3 狭心症 46 57 冠動脈疾患の合計 66 101	6年目は症例数が1/3に激減しているため、信頼できる数値は5年終了の時点である。 　しかも、 6年目の発症率では投与群でイベント発症がほぼゼロ、反対に食事療法のみ群は過去5年の平均の増加率となっている。極めて異常な数値である。作為的な対象の取捨選択があった可能性がある。 　 一次評価項目冠動脈疾患は6年間で33%減少とされているが、6年目には症例数が1/3に激減しているために6年目の資料は信用できない。5年終了時点で冠動脈疾患の発症率を評価すると約26%であった。6年終了時点の33%は27%過大であると言える。
	【女性に限ったサブ解析結果】 ハザード比0.74（p=0.27) 【結果の解釈とコメント】 「メバロチンは脳梗塞と心筋梗塞を30%減少させる。男女ともに積極的な治療をすすめる。」（日本医科大学千葉北総合病院内科教授　水野杏一氏）	（p=0.27) は統計学的には差があると言えないと解釈するのが当然である。万一、メバロチンが有効だとしても、5,000人5年間の調査でも、統計的に差が出ない以上はその効果は小さいと考えるのが自然である。今までの世界の報告通り、冠動脈疾患のハイリスク患者以外の女性にはコレステロール低下薬は勧められない。 　なお、結果の発表でも、女性では投薬群と非投薬群の間で有意差がなかったことは同意しているが、コメントでは逆の表現、つまり「女性でも内服した方がよい」となっている。 最初から薬物投薬誘導が目的の発表となっていることが、発表全体にうかがえる。
二 次 評 価 項 目	【評価方法】 脳卒中（脳梗塞、頭蓋内出血）、冠動脈疾患+脳梗塞、すべての血管系疾患、総死亡率など	なぜ、「脳梗塞」と単独の項目について発表がないのか、ある方が自然である。恐らく、有意差がでなかったために、またはでにくいとわかっていたために、削除された可能性がある。5〜6年目の一年間は投薬群で冠動脈疾患の発症がほとんどゼロとなっている。その一方で「冠動脈疾患+脳梗塞」の発症は1〜5年間と同じペースである。つまり、6年目は脳梗塞が投薬群で急増している。
	【結果】 投薬群で「脳梗塞+心筋梗塞」は30%減少した（p=0.005)。 総死亡率は28%減少した（p=0.055)。	総死亡率は、p=0.055（＞0.05）では統計学的に減少したと言わないのが常識である。つまり、誤差の範囲内。
	【女性に限ったサブ解析結果】 冠動脈疾患+脳梗塞は、ハザード比0.73（p=0.15) 脳卒中は、ハザード比0.63（p=0.10) 総死亡は、ハザード比0.59（p=0.046) 【結果の解釈とコメント】 「主要評価項目である冠動脈疾患、冠動脈疾患+脳梗塞、脳卒中のいずれにおいても、男性と同様に食事療法単独群にくらべてメバロチン併用群では発症抑制がみられた。女性では、発症頻度が低いため有意差が得られにくく、ハザード比を検討する事が重要と考えられる。」（日本医科大学千葉北総合病院内科教授　水野杏一氏）	p=0.10 は統計学的には差があると言えないと解釈するのが当然である。 総死亡はp=0.046（＜0.05）でかろうじて有意差がある。しかし、この数値は1-2例の変化で有意さがなくなりそうである。6年目の異常な経過を考慮し、5年終了時点で判断すると差がなくなりそうである。女性に関してはメバロチン投与により、統計的にはイベント発症が減少していない。なのに女性にもメバロチンの内服を勧めている。解析結果を無視した異例のコメントである。 　「発症率が低いので、有意差ではなく、ハザード比でみるべきだ」とのコメントの記載があるが、全くの統計音痴といえる。有意差がなかったら、すべての結果が意味がなくなる。さらに、もともと発症率が低いと主張するのなら、なおさら治療を行うこと自体が意義がない。 　 確かに「有意な差がないから、薬が全く効かない」とは言えないが、少なくとも「有意差がないなら、医療行為としては意義が薄い」と考える方が自然である。 　 医学論文で統計的に差がないものを差があるかのように評価をすることは極めて異例である。こんな手法を認めたら、医学はサイエンスと言えない。この結果でこの評価を行うなら、研究調査の意味がない。まったくむちゃくちゃな内容である。

6年目は対象数が約1/3に激減しており、対象者の内容が2群間で大きく異なる可能性あり。その証拠に5〜6年目の発症数が投薬群で激減（終了間際までゼロ）とあきらかに異常である。5年終了時を終了点とすると差は33%から約26%に減る。図Medical Tribune 2006.4.13より	投薬群の「冠動脈疾患+脳梗塞」の6年目の投薬群の発症率は、1〜5年目と同じ。左図の冠動脈疾患の6年目の増加率はゼロに近い。ということは、脳梗塞は6年目だけでみると非投与群よりも増加率が大きいことになる。 図 Medical Tribune 2006.4.13より

6年目の資料は信頼性が低いため、5年終了時点で評価すると、有意差はさらになくなる。図Medical Tribune 2006.4.13より

女性では冠動脈疾患の予防にメバロチンが有用であるとは言えない。　 通常p＜0.05（5%）を統計的に有意な差とみる。 「p=0.27」の意味：p=possibility?可能性、確率 「本来は両群間に差がないが（母集団に差がないが）、（サンプルとした部分集団では）偶発的な差が生じる可能性が27%ある」という意味。 図Medical Tribune 2006.4.13より

中央の縦線よりも横線が左にあって、縦線と交わっていなければ、「有意差あり」、つまり服薬効果が確認できたことを示す。横線が全体的に左寄りになっても、有意差がない場合は、統計学的に十分な効果はないと判断される。

女性では「冠動脈疾患」、「冠動脈疾患+脳梗塞」、「脳卒中」の予防にメバロチンが有用であるとは言えない。 図Medical Tribune 2006.4.13より

中央の縦線よりも横線が左にあって、縦線と交わっていなければ、「有意差あり」、つまり服薬効果が確認できたことを示す。横線が全体的に左寄りになっても、有意差がない場合は、統計学的に十分な効果はないと判断される。

◆週刊朝日の記事のまとめ◆
　 日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患診療ガイドライン」では、ほかに健康上の問題がなくても、血清総コレステロール値が220mg/dl未満に抑えるべきだと管理目標値を定めている。ところが、この治療方針の根拠となった調査は、日本人の3倍も心筋梗塞の多い海外での調査である。しかもこの日本の基準では、コレステロール低下薬の使用頻度が海外よりも遙かに高くなるように誘導している。
　 今回、今まで心筋梗塞になったことのない高コレステロール血症者と対象としたコレステロール低下薬の予防効果（再発予防に対して、これを一次予防という）の検証する、国内で初めて行われた大規模臨床試験「メガスタディ」の結果が、2005年11月、米国心臓病学会で発表された。メガスタデイは製薬メーカーの三共が、三越厚生事業団常務理事の中村治雄医師を責任者とする「抗高脂血症薬市販後研究会」に委託して実施した。その発表は、投薬の必要性がないと解釈される対象にすら、投薬を誘導するあきれた報告である。
【調査研究の背景】
　今までコレステロールを低下させる薬の効果では、心筋梗塞をおよそ20〜30%減少させると言われている（海外）。しかし、いままで服薬がある群とない群の比較対照試験は、すべて海外での研究であった。しかし、日本人は欧米の約1/3しか心筋梗塞の発症がなく、日本人にもコレステロール低下薬が有用かどうかを検討する必要性があった。
【対象と方法】
　 狭心症や心筋梗塞を起こしたことがない日本人総コレステロール値220〜270mg/dlの約7,900人を薬を飲むグループと食事指導だけのグループに分け、当初5年間の予定で追跡した。5年終了時点の対象者数は4,910人（62%、服薬群2,434人、食事指導のみ群2,476人）であった。しかし、6年終了時点は1,689人（服薬群830人食事指導のみ群、859人）と1/3に激減している。 公表された対象者のうち、高血圧は約42%、糖尿病は約21%だった。これに対し、約6万3千人の住民健診データをもとにした集団では、高血圧はほぼ同じだが、糖尿病は3分の1程度だった。つまり、平均的な集団よりも糖尿病が3倍多かった。
　 この期間の心筋梗塞や狭心症などの発症に差があるかどうかを調べた。
【結果】
　　メガスタディで、心筋梗塞による「死亡」は、食事指導のみのグループで3人、服薬グループで2人だった。たった1人の差である。仮に計算すると、1人が心筋梗塞死を免れるには、約4千人が5年間服薬しなけれぱならないことになる。また、これほど大規模な試験の結果でも、いままでの海外での研究調査の結果同様、「女性」ではメバロチンによる予防効果が確認できなかった。
　 一方、男性では有意差はあった。しかし、その効果は弱く実用的でない。1人の心筋梗塞を防ぐために、何人が一定期間(一般的に5年間)服薬する必要があるかを示す人数をNNT(Number needed to treatment)という。この値が100を超すと、その薬はとても実用にならないとされている。英国のWOSCOPSをもとに、コレステロール低下薬のNNTを計算すると45。メガスタディの結果から日本人のNNTを計算すると、約250になる。男女別の心筋梗塞発症数は公表されていないが、男性の心筋梗塞が女性の3倍であるとして男性のNNTを推定すると、約135。つまり135人が5年間服薬し続けて、1人が心筋梗塞を免れる計算になる。日本人の男性にとっても、コレステロール低下薬の服薬は実用的な予防法とはいえない。
糖尿病が通常の3倍多い対象？
　WOSCOPSの結果から、日本人に対するNNTを推計すると、女性667、男性222となり、とても実用にはならない。メガスタディに基づくNNT推計値は、WOSCOPSから導いた推計値よりもかなり低かった。これだけの大差が出たのは、「メガスタディは、対象に糖尿病患者が異常に多く含まれていて、ハイリスクの集団になっているためだと推測される。
　 日本人間ドック学会では、「コレステロール値が220を超えているが、糖尿病や高血圧がないなど、ほかに健康上の大きな問題がない閉経後の女性」4,755人を対象に、薬物治療をせずに追跡調査を行い、その1年後の結果が公表されたが、心筋梗塞はゼロだった。
　また、 図1では不思議なことに気づく。一般的にハイリスクの人ほど服薬効果がはっきりするとされているのに、高血圧や喫煙者などハイリスク群ではっきりした効果が確認できず、高血圧でない人や非喫煙者で有意差があった。
　 さらに、高齢者ではコレステロール値と心筋梗塞などとは、ほとんどあるいは、まったく相関がないとされているのに、60歳未満で有意差がなく、60歳以上で有意差があった。図2で服薬グループで5年目の終わりごろから約1年間、狭心症や心筋梗塞などを起こした人が一人もいない通常ほとんど起こりえない結果がでた。
　メガスタディのような大規模試験を検討する際、注意しなければならないのは、試験の対象者が飲んでいるのが実薬か偽薬かは、その対象者にも医師にもわからないようにしておく(二重盲検にする)必要があることだ。なぜなら、医師や対象者が知っていれば結果に影響が出る可能性がある。特に製薬会社の利害が絡む場合は不可欠と言える。
【参考：当院の意見】---　数字（統計）のマジック　----
　統計で出てくる数値は一見客観的で信頼度が高いと思われているが、これを使って、判定「白」を「黒」にごまかしているものも少なくない。医薬品に効果判定でよく見かける手法で、投薬群と非投薬群のでのイベント発症率の相対的な減少率をもって投薬の効果があるかのように見せる方法である。
　 「A群+B群+C群を合わせた全体で、発症率が30%減少した。よって、全体に薬物投与が勧められる。」といった手法である。このどこが間違いか、以下の例を考えるとはっきりする。「男女合わせて、子宮癌検診をうけると子宮癌死亡率が80%減少した。よって全員が子宮癌の検診を受けたほうがよい」。これ論理の間違いは簡単にわかる（下の表）。たとえば、男性の子宮癌発見率はゼロ、女性の子宮癌発見率0.1%としよう。検診での発見により80%が助かったとしよう。男性10万人、女性10万人と対象として、子宮癌発生数は男性ゼロ、女性100人、救命できた数80人（すべて女性）。女性だけでみても、男女の全体でみても、相対的な死亡減少率は80%となる。このように「相対的な減少率」というのがくせ者である。